En 1941, à la mort de son père qui était le dernier membre de sa famille, Karol Wojtyla décide de devenir prêtre et en octobre 1942, il est accepté au séminaire clandestin que l'archevêque a organisé malgré l'interdiction allemande de former de nouveaux prêtres. En octobre 1944, menacé par l'insurrection de Varsovie, il trouve refuge au Palais épiscopal où le cardinal Adam Sapieha cache les séminaristes. Il ne retrouve sa liberté de mouvement que le 17 janvier 1945, suite à la libération de Cracovie.

Il est ordonné prêtre le 1er octobre 1946. Le cardinal Sapieha l'envoie aussitôt compléter sa formation à l'Angelicum de Rome, université alors dirigée par les dominicains. Il y restera deux ans, pour préparer sa thèse de doctorat en théologie sur « La foi dans la pensée de saint Jean de la Croix ». Il fait également des séjours en France et en Belgique. Il rencontre le théologien Henri de Lubac, l'abbé Joseph Cardjin, fondateur de la Jeunesse ouvrière chrétienne, et observe l'expérience des prêtres-ouvriers.

Prêtre, évêque et archevêque
Il revient ensuite en Pologne où il prend en charge plusieurs paroisses de Cracovie. Il obtient également un doctorat de philosophie. Sa thèse porte sur le philosophe Max Scheler. En 1953, il assume la chaire de théologie morale et d'éthique sociale de la Faculté de théologie de Cracovie. À sa suppression, en 1954, il est nommé professeur d'éthique à l'Université catholique de Lublin. Il fonde dans cette ville un Institut de morale dont il conserve la direction jusqu'en 1978.

Le 28 septembre 1958, Pie XII le nomme évêque auxiliaire de Cracovie. À 38 ans, Karol Wojtyla est le plus jeune prélat de Pologne. C'est à cette époque qu'il choisit sa devise « Totus tuus » (« tout à toi »), illustration de sa dévotion à la Vierge Marie. Il continue à se consacrer à la littérature, donnant même en 1960 une pièce de théâtre, La Boutique de l'orfèvre, dont le sous-titre est : « méditation sur le sacrement de mariage qui, de temps en temps, se transforme en drame. » Il collabore aux revues Znak et Tygodnik Powszechny, signant ses poèmes du pseudonyme « Andrzej Jawien » (en polonais, « jawny » signifie « manifeste » et fait allusion au « objawienie » qui veut dire « révélation »). Il participe aux travaux préparatoires de Vatican II, notamment sur les schémas des futures constitutions dogmatiques Gaudium et spes et Lumen gentium. Il devient ainsi la figure de proue de l'épiscopat polonais. Paul VI le nomme archevêque de Cracovie le 13 janvier 1964, puis cardinal en 1967.

Élection
Selon les journalistes le conclave serait divisé entre deux favoris : Giuseppe Siri, archevêque de Gênes, et Giovanni Benelli, archevêque de Florence et proche de Jean-Paul Ier. Karol Wojtyla est élu le 16 octobre 1978 pape de l'Église catholique romaine, au septième ou huitième tour de scrutin. On sait que Mgr Koenig, archevêque de Vienne, était très proche de lui, et paraît avoir été un de ses grands électeurs.

La surprise est alors très grande : il est le premier pape slave de l'histoire et le premier non-italien depuis Adrien VI en 1522. Le cardinal protodiacre peine d'ailleurs à prononcer son nom, la foule croit d'abord avoir affaire à un cardinal africain et nombre de commentateurs sont pris de cours lors de l'annonce, ignorant tout du nouveau pape. Il détone dans la succession des papes par sa nationalité, son âge et sa condition d'ancien athlète. Surtout il vient d'un pays communiste, d'au-delà du rideau de fer.

Il prend le nom de Jean-Paul II, en totale continuité avec ses trois prédécesseurs immédiats. Il inaugure son pontificat le 22 du même mois.

Son pontificat sera un des plus longs de l'histoire de la papauté. Sur ses 263 prédécesseurs, seul Pie IX (1846-1878) a régné de façon certaine plus longtemps que lui, mais saint Pierre, le premier des évêques de Rome, aurait régné encore plus longtemps (34 ans). Durant son règne, il aura connu trois présidents français, cinq présidents des États-Unis d'Amérique, et sept chefs d'état d'URSS puis de Russie.

Pastorale
Durant son règne, Jean-Paul II effectue 104 voyages, soit plus que tous ses prédécesseurs réunis. Alors que certains de ses voyages (comme aux États-Unis ou à Jérusalem) le mènent sur les traces de Paul VI, beaucoup d'autres pays n'avaient jamais été visités par un pape. Il devient le premier pape à se rendre au Royaume-Uni où il rencontre Élisabeth II, chef de l'Église anglicane. Lui et l'archevêque de Canterbury s'embrassent devant les médias dans la cathédrale de Canterbury. Durant ses voyages, il montre une dévotion particulière envers la Vierge Marie, visitant de nombreux lieux lui étant consacrés, dont Lourdes (France) par deux fois, Fátima (Portugal), Guadalupe (Mexique). Ses visites ont la particularité d'accueillir de gigantesques foules, les Journées mondiales de la jeunesse, dépassant souvent le nombre du million.

En octobre 1986, il décide de constituer une commission de cardinaux et d'évêques pour préparer un projet de catéchisme universel romain et en confie la présidence au cardinal Ratzinger. Le cardinal autrichien Christoph Schönborn sera l'un des principaux rédacteurs et le Catéchisme de l'Église catholique est approuvé officiellement par le pape le 25 juin 1992.

Dialogue interreligieux
Le pontificat de Jean-Paul II s'est caractérisé par une intensification des échanges avec les autres religions. Au cours de ses voyages, il a rencontré tous leurs dignitaires et a prié dans plusieurs de leurs lieux saints. À deux reprises, il a invité les responsables de toutes les religions à une prière commune pour la paix à Assise : 27 octobre 1986 et 22 janvier 2002.

- Judaïsme
Jean-Paul II écrit et donne un grand nombre de textes et de discours sur le sujet des relations entre l'Église et les Juifs, rendant hommage aux victimes de la Shoah. Son premier voyage, qui est aussi le premier d'un pape en ce lieu, est à Auschwitz. Il a grandi dans un contexte de culture juive florissante, son intérêt pour elle datant de son enfance. Il est le premier pape à visiter une synagogue de Rome.

En mars 2000, Jean-Paul II se rend au Mémorial de Yad Vashem et demande le pardon de l'Église catholique pour les crimes commis, dans un billet glissé dans une fente du Mur des lamentations.

- Islam
Le pape a effectué une visite d'une journée à Tunis le 14 avril 1996.

En mai 2001, Jean-Paul II est le premier pape à se rendre dans une mosquée. Désireux de se recueillir sur le lieu où se convertit saint Paul, il entre et prie à la mosquée des Omeyyades à Damas (Syrie).

- Orthodoxie
En 1999, Jean-Paul II visite la Roumanie avec les personnalités locales de l'Église orthodoxe. Il est d'ailleurs le premier pape à visiter un pays à majorité orthodoxe depuis le schisme de 1054.

- Dialogue œcuménique
Sur le sujet de la primauté du pape, il a proposé aux Chrétiens des autres confessions de « chercher, évidemment ensemble, les formes dans lesquelles ce ministère pourra réaliser un service d’amour reconnu par les uns et par les autres » lors de l'encyclique Ut unum sint (1995).

Politique
Son soutien aux dissidents de l'ex-bloc soviétique, en particulier au syndicat Solidarnosc de Lech Walesa ainsi que le symbole de son élection, ont joué un rôle important dans l'effondrement des régimes communistes en Europe de l'Est à la fin des années 1980.

À l'occasion de son voyage au Chili, Augusto Pinochet demanda au pape : « Pourquoi l’Église parle-t-elle sans cesse de démocratie ? Toutes les méthodes de gouvernement se valent.» Jean Paul II répondit : « Non, répondit-il le peuple a le droit de jouir de ses libertés fondamentales, même s’il commet des erreurs dans l’exercice de celles-ci.» (Entrevue du cardinal Angelo Sodano, 13 décembre 1996 cité dans G. WEIGEL, Jean Paul II, témoin de l’espérance, éd. JC Lattès, 1999 p. 652.)

Questions scientifiques
Le 31 octobre 1992 il se prononce en faveur de la réhabilitation de Galilée.
Le 22 octobre 1996 il reconnaît dans un message à l'Académie pontificale des sciences que la théorie de l'évolution est « plus qu'une hypothèse ».

Morale religieuse
À plusieurs reprises, il a rappelé l'enseignement de l'Église concernant l'exigence de fidélité conjugale et la recommandation d'éviter les méthodes artificielles de contraception. Il a par ailleurs maintenu la condamnation de l'homosexualité ainsi que l'interdiction de sacrements en état de péché mortel, donc en particulier la communion pour les divorcés remariés.

En avril 2002, il a convoqué onze cardinaux, tous venus des États-Unis. À cette occasion, il a déclaré : « les gens ont besoin de savoir qu’il n’y a pas de place dans la prêtrise et dans la vie religieuse pour ceux qui feraient du mal aux jeunes.» Il a ajouté être « profondément peiné » et a tenu à exprimer sa « solidarité aux victimes des violences sexuelles et à leurs familles, où qu’elles soient.» Voir article connexe Prêtrise et pédophilie.

Combat pour la vie
Il s'est fait le défenseur inlassable du droit à la vie, rappelant l'opposition de l'Église à l'avortement, l'euthanasie et à toute forme d'eugénisme. Il a également appelé à une plus ferme condamnation de la peine de mort.

Organisation de l'Église
Il a œuvré pour la revalorisation de l'ordination des hommes mariés, notamment au sein du diaconat pour les catholiques de rite romain. Il a également voulu associer les femmes au fonctionnement de l'Église « à tous les niveaux, y compris dans les processus d'élaboration des décisions » (exhortation apostolique Vita consecrata, 1996).

Santé
Le 13 mai 1981, Jean-Paul II est victime d'un attentat. Des coups de feu sont tirés par Mehmet Ali Agca contre lui sur la place Saint-Pierre à Rome, devant une foule de 20 000 fidèles. Jean-Paul II attribuera sa miraculeuse survie à l'intervention de la Vierge de Fatima et ne renoncera pas aux déplacements et à l'action diplomatique. Il circulera désormais parmi la foule dans une voiture blindée surnommée « papamobile ».

Lors de son hospitalisation, il a été transfusé avec du sang contaminé par un cytomégalovirus, ce qui l'affaiblira énormément par la suite.